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食管癌是一种高度恶性、预后差的消化道肿瘤。具有高发病率和致死率，据2020年全球癌症统计数据显示，食管癌已成为全球第七大常见癌症、第六大癌症死因[]，因食管癌早期常无明显症状，发现时多为中晚期。早期食管癌多以手术治疗为主，疗效较好，对于晚期食管癌的治疗尚无很好的方案，常以姑息性放化疗为主，其5年生存率仅为10%[]。近些年随着生物、靶向治疗的进步，免疫治疗及抗血管生成靶向治疗已成为晚期食管癌治疗的新选择。肿瘤免疫治疗的主要靶点有程序性死亡受体（PD-1）、程序性细胞死亡配体1（PD-L1）、细胞毒性Ｔ淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）等免疫检查点，其中，卡瑞利珠为国产PD1抑制剂，研究显示卡瑞利珠单抗单药用于标准治疗失败的食管鳞癌患者疗效肯定[]；阿帕替尼是一种抗 VEGFＲ-2 的分子靶向药物，Wei等[]研究表明阿帕替尼可抑制食管癌的进展。研究显示，免疫治疗联合抗血管生成治疗食管癌有明显的协同作用[]。但在治疗的过程中，引起的不良反应不可忽视。涪陵区中医院1例卡瑞利珠联合阿帕替尼治疗食管癌出现药物性肝损伤，报道如下。

1、临床资料

患者某，男，81岁，因“进食梗阻1+年，食管癌拟行免疫治疗”入院。2021-01患者出现进食梗阻，2021-02-24于大坪医院查细胞角蛋白19片段5.79ng/ml，NSE 17.6ng/ml，胸腹部增强CT：食管中下段占位性病变，考虑食管癌可能性大，伴纵膈淋巴结肿大，慢性支气管炎症，双肺气肿，双侧胸膜轻度增厚、粘连，肝右前叶下段、左外叶上段异常强化结节，考虑海绵状血管瘤可能性大，肝脏多发囊肿，胆囊结石，右肾小结石，双肾囊肿。胃镜检查提示距门齿25cm新生物，活检示：食管中下段鳞癌伴大片坏死，暂无手术指征，家属拒绝放疗，行①（白蛋白紫杉醇300mg+奈达铂90mg）化疗2周期，②（卡瑞利珠200mg D1+白蛋白紫杉醇300mgD1+奈达铂90mgD2免疫治疗及化疗二周期），2021-05-27复查胸腹部CT：较前软组织结节增大，但患者进食梗阻症状明显好转，继续予②免疫治疗及化疗四周期，2021-07-12复查胸腹部CT：与2021-05-27片对比食管中下段管壁稍变薄，软组织结节明显缩小，较前右肺上叶后段感染灶已不明显，纵膈淋巴结略有缩小。患者化疗后出现III度骨髓抑制（白细胞及血小板低下），经重组人血小板生成素、硫培非格司亭注射液治疗后好转。

2021-08开始予以③（卡瑞利珠200mg D1+白蛋白紫杉醇400mgD1+替吉奥60mg bid D1-14）化疗三周期，2021-11-04复查胸部CT提示病情进展，伴颈部淋巴结转移，头MRI脑转移不排除，2021-11-06行卡瑞利珠单抗200mg免疫治疗，同时患者自备阿帕替尼0.25g qd靶向治疗1天后出现声音嘶哑，立即予以停用阿帕替尼，加用地塞米松5mg抗炎3天后声音嘶哑好转，2021-11-10、2021-11-29予以④（奥沙利铂150mg D1，亚叶酸钙600mg D1、氟尿嘧啶600mg iv、4givgtt46小时）化疗二周期，因患者手足麻木难以忍受，2021-12-16、2022-01-13行⑤（卡瑞利株200mg D1、卡铂500mg D1、亚叶酸钙600mg D1、氟尿嘧啶600mg iv、4givgtt46小时）化疗二周期，评估病情SD。患者平时除住院治疗期间均有服用华蟾素胶囊0.5g tid。发病至今复查肝功均正常。2022-02-09行卡瑞利珠单抗免疫维持治疗一周期，并继续口服阿帕替尼0.25g qd治疗。

1、治疗经过

2022-03-02患者入院拟行下一周期化疗，入院时患者进食稍有梗阻，可进食干饭，偶有咳嗽，咳少量白色粘痰，喘累，活动后加重，胸骨后稍感疼痛，纳尚可，睡眠佳，四肢麻木，二便可，T：36.4℃ P：77次/分 R：20次/分 BP：122/78mmHg H：165cm W：65kg，入院后查肝功13项：丙氨酸氨基转移酶 167.9 U/L、天门冬氨酸氨基转移酶 166.0 U/L、Y-谷氨酰基转移酶 499.0 U/L、碱性磷酸酶 278.0 U/L、总胆汁酸 25.3 umol/L、总胆红素 36.8 umol/L、直接胆红素 19.3 umol/L、间接胆红素 17.50 umol/L，尿液分析：潜血1+、尿胆元 34/1+、胆红素 17/1+。因患者既往多次输注免疫药物及化疗，均未出现肝功能异常，故开始考虑为阿帕替尼及华蟾素胶囊所致药物性肝损害，予以还原谷胱甘肽1.2gqd静滴及复方甘草酸苷片3片 tid口服保肝，2022-03-09复查肝功13项指标较前进一步升高（具体见表格），予以停止阿帕替尼口服，加用多烯磷脂酰胆碱注射液232.5mg qd保肝治疗，因医院无药，2022-03-11更换为甘草酸单铵半胱氨酸氯化钠注射液250ml qd保肝治疗，并查上腹部CT检查较前无明显变化。自身免疫性肝病抗体四项：抗肝肾微粒体抗体(LKM) 阴性、抗可溶性肝抗原/肝-胰抗原抗体(SLA/LP) 阴性、抗线粒体抗体-M2 阴性、抗肝细胞溶质抗原Ⅰ型抗体 阴性，感染性筛查：乙型肝炎e抗体 1.05 PEI U/ml、乙型肝炎核心抗体>45 PEI U/ml。2022-03-16复查肝功13项(见表格）转氨酶较前稍下降，但胆红素较前明显增高，总胆红素＞正常上限5倍，直接胆红素＞正常上限约14倍，伴有低蛋白血症，且患者出现皮肤巩膜轻度黄染，食欲较前下降，考虑有卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼导致药物性肝损的可能，根据2017年ESMO指南[]，属于III级不良事件，予以注射用甲泼尼龙120mg治疗，注射用奥美拉唑钠40mg预防应激性溃疡，2022-03-20复查肝功下降为I级，2022-03-21甲泼尼龙予以减量为80mg，2022-03-24减量为40mg，2022-03-26复查肝功明显好转，胆红素仍轻度升高，予以醋酸泼尼松25mg,口服 QD出院，嘱其逐渐减量。后随访患者肝功能恢复正常。2023-07-02电话随访患者，诉仍坚持3-4天口服阿帕替尼0.25g一次治疗中，颈部淋巴结明显增大，可进食鸡蛋羹、米汤等食物，但患者未复查肝功，未出现黄疸等不适。

表格：患者2022-03-03至2022-03-26肝功能变化情况

3、讨论

本例患者既往CT提示海绵状血管瘤可能性大、肝脏多发囊肿外无其余肝病史，既往多次查肝功均正常，无药物过敏史，无家族病史，无合并感染等诱发因素。卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗3周后复查肝功能异常，经常规保肝治疗10天，停用阿帕替尼6天后患者肝功能指标进一步升高，同时排除了病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、肝转移肿瘤，考虑为卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗导致药物性肝损害可能，予以甲泼尼龙和保肝药物治疗后肝功能各项指标好转。患者后来继续阿帕替尼0.25g 3-4天/次治疗，虽然未查肝功，但患者已坚持服用快1年，无黄疸等表现，推测可能肝功能影响不大。

肿瘤是一个复杂的疾病，肿瘤细胞可通过多种机制发生免疫逃逸，其中之一为免疫检查点蛋白过表达（PD-1/PD-L1）。PD-1及PD-L1是重要的免疫系统调控分子，正常情况下，组织细胞表面的PD-L1与T细胞表面的PD-1 受体结合后可抑制T细胞的功能，诱导T细胞凋亡，从而在自身免疫耐受及防治自身免疫性疾病中发挥重要作用。当PD-1与PD-L1的结合被阻断时，Ｔ细胞的免疫抑制作用被解除，重新获得杀伤肿瘤细胞的能力，这种阻断剂被称为免疫抑制点检查抑制剂包括PD-1/PD-L1单抗，其在杀伤肿瘤细胞的同时因过度激活免疫系统，从而导致免疫相关不良事件，主要累及皮肤、胃肠道、肝脏、内分泌系统等[]。研究显示免疫相关肝炎通常发生于治疗后8～12周[]。卡瑞利珠单抗为国产PD1抑制剂，陈烁等研究发现，卡瑞利珠单抗免疫相关不良事件主要包括皮肤、循环系统、呼吸系统[]。

研究表明肿瘤的生长、转移受肿瘤血管生成的影响[]，血供丰富的肿瘤生长更快。而肿瘤血管的生成受多种血管生成因子的调节，其中VEGF（血管内皮生长因子）和VEGFR-2（血管内皮生长因子受体2）是关键调控因子。阿帕替尼是我国自主研发的抗 VEGFR-2的小分子靶向药物，能高选择性竞争性结合VEGFＲ-2的ATP结合位点，从而抑制酪氨酸激酶生成，抑制血管再生，达到抗肿瘤作用[]。研究显示阿帕替尼的不良反应主要有以血小板、白细胞减少为主的血液学毒性，及高血压、蛋白尿、手足综合征、肝功能异常、胃肠道反应等非血液学毒性，3-4级不良反应少见，大多为可耐受的1-2级[][]，其肝脏毒性可能与其经肝脏代谢及抑制肝脏血管生成从而影响肝血供有关[]。

 该患者既往已行卡瑞利珠单抗治疗联合化疗9周期，均未出现肝功能异常，在第10周期联合阿帕替尼治疗后3周出现肝功能异常，提示该两药联合可能会增加肝脏毒性。目前免疫联合抗血管生成靶向治疗用于抗肿瘤治疗已逐渐普及，但同时也可能导致相关不良反应，临床使用过程中应严密监测相关指标，早发现早干预，确保用药安全。

来源：中国医学科普网-学术研究

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